Rytm dobowy: Wyrównaj swój zegar wewnętrzny i popraw zdrowie

W życiu czas jest wszystkim.

Wewnętrzny zegar twojego ciała - rytm okołodobowy - reguluje ogromną różnorodność procesów: kiedy śpisz i budzisz się, gdy jesteś głodny, kiedy jesteś najbardziej produktywny. Biorąc pod uwagę jej namacalny wpływ na tak wiele naszego życia, nie jest zaskakujące, że ma to również ogromny wpływ na nasze zdrowie. Naukowcy powiązali dobowe zdrowie z ryzykiem cukrzycy, chorób układu krążenia i neurodegeneracji. Wiadomo również, że czas posiłków i leków może wpływać na ich metabolizm.

Zdolność do mierzenia wewnętrznego zegara ma kluczowe znaczenie dla poprawy zdrowia i personalizacji medycyny. Można go wykorzystać do przewidywania, kto jest zagrożony chorobą i śledzić powrót do zdrowia po urazach. Może być również stosowany do czasowego dostarczania chemioterapii i ciśnienia krwi oraz innych leków, tak aby miały one optymalny efekt przy niższych dawkach, minimalizując ryzyko działań niepożądanych.

Jednak dokładne odczytanie wewnętrznego zegara pozostaje poważnym wyzwaniem w snu i dobowym zdrowiu. Obecne podejście wymaga pobierania cogodzinnych próbek melatoniny z krwi - hormonu kontrolującego sen - w dzień i w nocy, co jest kosztowne i niezwykle uciążliwe dla pacjenta. Uniemożliwia to włączenie do rutynowych ocen klinicznych.

Moi koledzy i ja chcieliśmy uzyskać precyzyjne pomiary czasu wewnętrznego bez potrzeby uciążliwego próbkowania seryjnego. Jestem biologiem obliczeniowym z zamiłowaniem do stosowania algorytmów matematycznych i obliczeniowych, aby zrozumieć złożone dane. Moi współpracownicy, Phyllis Zee i Ravi Allada, są światowej sławy ekspertami w dziedzinie medycyny snu i biologii okołodobowej. Pracując razem, zaprojektowaliśmy prosty test krwi w celu odczytania wewnętrznego zegara danej osoby.

Słuchanie muzyki z komórek

Rytm okołodobowy jest obecny w każdej pojedynczej komórce ciała, kierowanej przez centralny zegar, który znajduje się w obszarze jądra nadskrzyżowanego mózgu. Podobnie jak wtórne zegary w starej fabryce, tak zwane zegary „peryferyjne” są zsynchronizowane z zegarem głównym w twoim mózgu, ale także same z siebie - nawet w szalkach Petriego!

Twoje komórki zachowują czas poprzez sieć genów zegara rdzeniowego, które wchodzą w interakcję w pętli sprzężenia zwrotnego: Kiedy jeden gen włącza się, jego aktywność powoduje, że inna molekuła odwraca go z powrotem, a ta konkurencja powoduje odpływ i przepływ aktywacji genu w ciągu 24 godzin cykl godzinny. Te geny z kolei regulują aktywność innych genów, które również oscylują w ciągu dnia. Ten mechanizm okresowej aktywacji genów koordynuje procesy biologiczne między komórkami i tkankami, umożliwiając im synchronizację w określonych porach dnia.

Odkrycie genów zegara rdzenia jest tak fundamentalne dla naszego zrozumienia, w jaki sposób organizowane są funkcje biologiczne, że zostały one uznane przez Komitet Nobla w ubiegłym roku. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash i Michael W. Young wspólnie zdobyli Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 2017 r. „Za odkrycie mechanizmów molekularnych kontrolujących rytm dobowy”. Inni badacze zauważyli, że aż 40% wszystkich innych genów reagować na rytm dobowy, zmieniając również ich aktywność w ciągu dnia.

Dało nam to pomysł: Być może moglibyśmy wykorzystać poziomy aktywności zestawu genów we krwi, aby wydedukować wewnętrzny czas danej osoby - czas, w którym twoje ciało myśli, że jest, niezależnie od tego, co mówi zegar na ścianie. Wielu z nas doświadczyło uczucia „braku synchronizacji” z naszymi środowiskami - czując, że jest godzina 5:00, chociaż nasz alarm upiera się, że jest już 7:00. Może to być wynikiem braku synchronizacji naszych działań nasz wewnętrzny zegar - zegar na ścianie nie zawsze jest dobrą wskazówką, która godzina jest dla ciebie osobiście. Wiedząc, jaki głęboki wpływ może mieć wewnętrzny zegar na biologię i zdrowie, zainspirowaliśmy się, aby spróbować zmierzyć aktywność genów, aby zmierzyć dokładny czas wewnętrzny w ciele jednostki. Opracowaliśmy TimeSignature: zaawansowany algorytm obliczeniowy, który może mierzyć wewnętrzny zegar osoby z ekspresji genów za pomocą dwóch prostych pobrań krwi.

Projektowanie solidnego testu

Aby osiągnąć nasze cele, sygnatura czasowa musiała być łatwa (pomiar minimalnej liczby genów w zaledwie kilku pobraniach krwi), bardzo dokładna i - co najważniejsze - solidna. Oznacza to, że powinien on zapewniać równie dokładny pomiar twojego wewnętrznego czasu fizjologicznego, niezależnie od tego, czy spałeś dobrze w nocy, niedawno wrócił z wakacji zagranicznych, czy też byłeś cały noc z nowym dzieckiem. Musiał pracować nie tylko w naszych laboratoriach, ale w laboratoriach w całym kraju i na całym świecie.

Aby opracować biomarker podpisu genu, zebraliśmy dziesiątki tysięcy pomiarów co dwie godziny z grupy zdrowych dorosłych ochotników. Pomiary te wskazywały, jak aktywny był każdy gen we krwi każdej osoby w ciągu dnia. Wykorzystaliśmy również opublikowane dane z trzech innych badań, które zebrały podobne pomiary. Następnie opracowaliśmy nowy algorytm uczenia maszynowego, zwany TimeSignature, który może obliczeniowo przeszukiwać te dane, aby wyciągnąć mały zestaw biomarkerów, które ujawnią porę dnia. Zestaw 41 genów zidentyfikowano jako najlepsze markery.

Co zaskakujące, nie wszystkie geny TimeSignature są częścią znanego układu „zegara rdzenia” - wiele z nich to geny innych funkcji biologicznych, takich jak układ odpornościowy, które są napędzane przez zegar, aby podlegać wahaniom w ciągu dnia. To podkreśla, jak ważna jest kontrola okołodobowa - jej wpływ na inne procesy biologiczne jest tak silny, że możemy wykorzystać te procesy do monitorowania zegara!

Korzystając z danych pochodzących z niewielkiej grupy pacjentów z jednego z badań publicznych, przeszkoliliśmy maszynę TimeSignature do przewidywania pory dnia na podstawie aktywności tych 41 genów. (Dane od innych pacjentów były oddzielone w celu przetestowania naszej metody). Na podstawie danych szkoleniowych TimeSignature był w stanie „nauczyć się”, w jaki sposób różne wzorce aktywności genów korelują z różnymi porami dnia. Po nauczeniu się tych wzorców, TimeSignature może następnie przeanalizować aktywność tych genów w połączeniu, aby ustalić czas, w którym twoje ciało myśli, że jest. Na przykład, chociaż może to być 7 rano na zewnątrz, aktywność genu we krwi może odpowiadać wzorowi 5 rano, wskazując, że wciąż jest 5 rano w twoim ciele.

Następnie przetestowaliśmy nasz algorytm TimeSignature, stosując go do pozostałych danych, i wykazaliśmy, że jest on bardzo dokładny: udało nam się wydedukować wewnętrzny czas danej osoby w ciągu 1,5 godziny. Wykazaliśmy również, że nasz algorytm działa na danych zebranych w różnych laboratoriach na całym świecie, co sugeruje, że można go łatwo zaadoptować. Udało nam się również wykazać, że nasz test TimeSignature mógł wykryć wewnętrzny rytm dobowy danej osoby z dużą dokładnością, nawet jeśli byli pozbawieni snu lub opóźnieni.

Harmonizacja zdrowia z sygnaturą czasową

Dokonując pomiaru rytmu okołodobowego, TimeSignature otwiera szeroki zakres możliwości włączenia czasu do medycyny spersonalizowanej. Chociaż zauważono znaczenie rytmów okołodobowych dla zdrowia, naprawdę porysowaliśmy tylko powierzchnię, jeśli chodzi o zrozumienie ich działania. Dzięki funkcji TimeSignature naukowcy mogą teraz łatwo włączyć do swoich badań bardzo dokładne pomiary czasu wewnętrznego, wykorzystując ten istotny pomiar przy użyciu dwóch prostych pobrań krwi. TimeSignature umożliwia naukowcom zbadanie, w jaki sposób zegar fizjologiczny wpływa na ryzyko różnych chorób, skuteczność nowych leków, najlepsze czasy na naukę lub ćwiczenia i wiele innych.

Oczywiście nadal pozostaje wiele do zrobienia. Wiemy, że niedopasowanie okołodobowe jest czynnikiem ryzyka choroby, ale nie wiemy jeszcze, jak duże jest złe wyrównanie. TimeSignature umożliwia dalsze badania w celu ilościowego określenia dokładnych zależności między rytmami okołodobowymi a chorobą. Porównując sygnatury czasowe osób z chorobą i bez niej, możemy zbadać, w jaki sposób zakłócony zegar koreluje z chorobą i przewidzieć, kto jest zagrożony.

Idąc dalej, wyobrażamy sobie, że TimeSignature trafi do twojego gabinetu lekarskiego, gdzie twoje dobowe zdrowie może być monitorowane równie szybko, łatwo i dokładnie jak test cholesterolu. Wiele leków, na przykład, ma optymalne czasy dawkowania, ale najlepszy czas na przyjęcie leku lub chemioterapii może być inny niż u kogoś innego.

Wcześniej nie było klinicznie wykonalnego sposobu zmierzenia tego, ale TimeSignature umożliwia lekarzowi wykonanie prostego badania krwi, przeanalizowanie aktywności 41 genów i zalecenie czasu, który zapewni najbardziej skuteczne korzyści. Wiemy również, że niewspółosiowość okołodobowa - kiedy zegar twojego ciała nie jest zsynchronizowany z czasem zewnętrznym - jest dającym się leczyć czynnikiem ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych; dzięki funkcji TimeSignature możemy przewidzieć, kto jest zagrożony, i potencjalnie interweniować, aby dostosować swoje zegary.

Ten artykuł został pierwotnie opublikowany w The Conversation przez Rosemary Braun. Przeczytaj oryginalny artykuł tutaj.