Jak można blokować pragnienia kokainy za pomocą genetycznie modyfikowanych szczepów skóry

Uzależnienie od jakiegokolwiek narkotyku - alkoholu, tytoniu, opioidów lub nielegalnych narkotyków, takich jak kokaina - jest chorobą przewlekłą, która powoduje, że nałogowe zachowanie osób szukających narkotyków jest trudne lub niemożliwe do kontrolowania, nawet gdy zdają sobie sprawę ze szkodliwego, często śmiertelne konsekwencje.

Długotrwałe stosowanie zmienia strukturę obszarów mózgu związanych z oceną, stresem, podejmowaniem decyzji i zachowaniem, co sprawia, że ​​coraz trudniej jest ignorować apetyt na narkotyki.

Jestem badaczem podoktoranckim w laboratorium Ming Xu na University of Chicago, gdzie badamy uzależnienie, mając na celu znalezienie skutecznego leku. W gazecie w Inżynieria biomedyczna przyrody, opisujemy nowe podejście, które opracowaliśmy i przetestowaliśmy, które blokuje poszukiwanie kokainy u myszy i faktycznie chroni je przed wysokimi dawkami, które w przeciwnym razie byłyby śmiertelne.

Jak terapia genowa może powstrzymać uzależnienie?

Obecny w ludzkiej wątrobie i krwi jest naturalnym enzymem zwanym butyrylocholinesterazą, który określamy skrótem BChE. Jednym z zadań tego enzymu jest rozkładanie lub metabolizowanie kokainy w nieaktywne, nieszkodliwe składniki. W rzeczywistości istnieje nawet zmutowany ludzki BChE (hBChE), który został zmodyfikowany genetycznie, aby znacznie przyspieszyć metabolizm kokainy. Oczekuje się, że ten super zmutowany enzym stanie się terapią w leczeniu uzależnienia od kokainy. Jednakże dostarczanie aktywnego enzymu osobom uzależnionym przez wstrzyknięcie i utrzymywanie tego enzymu w funkcjonowaniu żywych zwierząt stanowi wyzwanie.

Zamiast więc podawać enzym zwierzętom, postanowiliśmy opracować komórki macierzyste skóry, które przenoszą gen enzymu BChE. W ten sposób komórki skóry będą mogły same wytwarzać enzym i dostarczać zwierzęciu.

W naszym badaniu po raz pierwszy zastosowaliśmy technikę edycji genów CRISPR w celu edycji komórek macierzystych skóry myszy i włączenia genu hBChE. Te zmodyfikowane komórki skóry wytwarzały spójne i wysokie poziomy białka hBChE, które następnie wydzielały. Następnie wyhodowaliśmy te zmodyfikowane komórki macierzyste w laboratorium i stworzyliśmy płaską warstwę tkanki podobnej do skóry, która rosła przez kilka dni.

Po ukończeniu laboratoryjnej skóry przeszczepiliśmy ją zwierzętom gospodarzom, gdzie komórki uwolniły znaczne ilości hBChE do krwi przez ponad 10 tygodni.

Dzięki genetycznie zmodyfikowanemu przeszczepowi skóry uwalniającemu hBChE do krwiobiegu myszy-gospodarzy, wysunęliśmy hipotezę, że jeśli mysz spożywa kokainę, enzym szybko rozdrobni lek, zanim może wywołać uzależniającą odpowiedź przyjemności w mózgu.

Zobacz także: Uzależnienie od kokainy może zostać pokonane przez całkowicie naturalny wysoki

„Immunizing” przeciwko kokainie

Kokaina działa poprzez podniesienie poziomu dopaminy w mózgu, co skutkuje uczuciem nagrody i euforii, które wywołują głód narkotyku.

Zwierzęta, które otrzymały zmodyfikowany przeszczep skóry, były w stanie szybciej usunąć wstrzyknięte ilości kokainy niż zwierzęta kontrolne. Ich mózgi miały również niższy poziom dopaminy.

Ponadto przeszczepy skóry komórek wytwarzających hBChE mogą skutecznie zmniejszać częstość śmiertelnych przedawkowań z 50 procent do zera, gdy zwierzętom wstrzyknięto wysoką, potencjalnie śmiertelną dawkę kokainy. Gdy zwierzętom podano śmiertelną dawkę, wszystkie zwierzęta kontrolne padły, podczas gdy żadne ze zwierząt, które otrzymały zmodyfikowaną skórę, nie zginęło. To tak, jakby enzym wytwarzany przez przeszczep skóry zaszczepił myszy przed przedawkowaniem kokainy.

Następnie oceniliśmy, czy komórki produkujące hBChE mogą chronić przed rozwojem poszukiwania kokainy. Użyliśmy myszy, które zostały przeszkolone, aby ujawnić swoje preferencje dotyczące kokainy, spędzając więcej czasu w środowisku bogatym w kokainę. Przy tych samych dawkach i procedurach treningowych, normalne zwierzęta nabrały preferencji do kokainy, podczas gdy zwierzęta przyjmujące przeszczep skóry nie wykazywały takich preferencji, wskazując, że przeszczep skóry komórek hBChE skutecznie blokuje wywołany kokainą efekt nagrody. W podobny sposób, hBChE pochodzący ze skóry skutecznie i specyficznie zakłóca nawroty poszukiwania kokainy po 25 dniach odstawienia.

Aby sprawdzić, czy to podejście do terapii genowej będzie działać u ludzi, wyhodowaliśmy ludzką tkankę podobną do skóry z pierwotnych komórek macierzystych skóry, które zostały poddane genetycznej edycji przez CRISPR, aby umożliwić produkcję hBChE.

Zachęcono nas, aby zobaczyć, że zmodyfikowane ludzkie komórki naskórka wytwarzają duże ilości hBChE w komórkach hodowanych w laboratorium i na myszach. Sugeruje to, że koncepcja terapii genowej skóry może być skuteczna w leczeniu nadużywania kokainy i przedawkowania u ludzi w przyszłości.

Dostosowanie tego podejścia do ludzi może być obiecującym sposobem na zablokowanie uzależnienia. Ale najpierw musimy mieć wystarczające dowody, że działa dobrze z kilkoma efektami ubocznymi. Podobnie inżynieria komórek skóry za pomocą enzymów rozkładających alkohol i nikotynę może być skuteczną strategią ograniczania uzależnień i nadużywania tych dwóch leków.

Ten artykuł został pierwotnie opublikowany w The Conversation by Qingyao Kong. Przeczytaj oryginalny artykuł tutaj.