Co to jest choroba SCA7? Dlaczego naukowcy mogą być o krok bliżej do lekarstwa

Terapie projektantami są terapiami dostosowanymi do konkretnej choroby, a nigdzie nie ma większego zapotrzebowania na nowe terapie niż w grupie zaburzeń układu nerwowego, znanych jako „choroby neurodegeneracyjne”.

Wiele z tych chorób jest powszechnych i dobrze znanych, takich jak choroba Alzheimera lub choroba Parkinsona. Jednak niektóre są bardzo rzadkimi, genetycznymi zaburzeniami, które są konsekwencją wadliwego genu. We wszystkich tych chorobach zmutowane białko, które źle się składa, powoduje degenerację i śmierć neuronów. Skuteczną strategią terapeutyczną jest zapobieganie powstawaniu fałszywego białka.

Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 7 (SCA7) jest jedną z takich chorób, w której nerwy w różnych częściach mózgu, w tym w oku, ulegają degeneracji, co prowadzi do ślepoty i trudności w chodzeniu, mówieniu i równoważeniu. SCA7 jest w przeważającej mierze dziedziczny - co oznacza, że ​​wystarczy jedna zła kopia mutacji, aby wywołać chorobę. Choroba występuje, gdy krótki fragment DNA kodujący gen ataksyny-7 jest błędnie powtarzany - jak słowo w książce drukowanej dwa lub trzy razy. W tym przypadku trzy jednostki chemiczne sekwencji DNA - C-A-G - są powtarzane w kółko.

Zafascynowały mnie choroby wywoływane przez te powtórzenia DNA w 1991 r., Kiedy to jako magister nauk humanistycznych. Uczeń odkryłem pierwszą mutację powtórzeń CAG odpowiedzialną za ludzką chorobę zwaną rdzeniową i opuszkową atrofią sprzężoną z chromosomem X, rzadkie zaburzenie nerwowo-mięśniowe, które dotyka tylko mężczyzn, powodując ich osłabienie i czasami ograniczenie do wózka inwalidzkiego. Postanowiłem zostać neurogenetykiem - genetykiem specjalizującym się w dziedzicznych chorobach neurologicznych - aby skupić się na tych zaburzeniach.

W niedawnym artykule moi koledzy i ja opisujemy metodę, która blokuje produkcję zmutowanego białka, aby powstrzymać postęp neurodegeneracji w oku. Mamy nadzieję, że ta strategia będzie miała szerokie zastosowanie do zatrzymania postępującej choroby neurodegeneracyjnej.

Jak DNA powtarza chorobę przyczynową

Pacjenci z SCA7 mają ciąg przynajmniej 37 powtórzeń CAG w jednym z genów ataksyny-7. Ponieważ SCA7 jest chorobą genetyczną dziedziczoną głównie, każde dziecko chorego na SCA7 ma 50 procent szans na dziedziczenie zmutowanego genu i rozwój choroby.

Białko ataksyny-7 jest częścią dużej kolekcji białek, które transkrybują DNA genu w informacyjny RNA. Gdy sekwencja CAG wykracza poza 37 powtórzeń, powoduje chorobę, ponieważ powoduje, że białko ataksyny-7 „źle się składa”. To zmutowane białko zdeformowane następnie gromadzi się w komórkach nerwowych w mózgu i oku, niszcząc je. Przypadkowo nagromadzenie nieprawidłowo sfałdowanego białka w SCA7 jest dokładnie tym samym rodzajem problemu molekularnego, który występuje w chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona, gdzie niewłaściwie sfałdowane białka, chociaż różne, gromadzą się w mózgach pacjentów.

Pacjenci z SCA7 cierpią na podwójną chorobę. Oprócz degeneracji neuronów w móżdżku i pniu mózgu, która powoduje, że pacjenci SCA7 rozwijają ataksję - utrata zdolności do wykonywania skoordynowanych ruchów, takich jak chodzenie i mówienie - powoduje również, że stają się ślepi.

W tej chwili nie ma leków do leczenia SCA7, a choroba jest nieustannie postępująca, więc pacjenci ulegają chorobie od 10 do 25 lat od początku, w zależności od ciężkości choroby. SCA7 może wywoływać objawy w każdym wieku, a wielu pacjentów przedstawia się jako młodzi dorośli, nastolatki, a nawet dzieci.

Moje laboratorium badawcze i inne grupy badawcze próbowały opracować leczenie SCA7. Ponieważ stan wynika z akumulacji toksycznego białka powodującego chorobę, stwierdziliśmy, że jedną skuteczną strategią terapeutyczną byłoby zablokowanie kiedykolwiek zmutowanego białka.

Nowy rodzaj narkotyków

Podobnie jak wszystkie geny u ludzi i innych organizmów, DNA genu choroby ataksyny-7 musi najpierw zostać transkrybowany do cząsteczki informacyjnego RNA (mRNA). Następnie mRNA ulega translacji, po jednym aminokwasie na raz, w celu wytworzenia białka ataksyny-7.

Jednym ze sposobów zapobiegania powstawaniu białka chorobowego jest zniszczenie mRNA przed jego translacją do białka. Naukowcy pracują nad różnymi technikami niszczenia RNA. Istnieją dwa główne podejścia. Ten, którego używamy, który okazuje się skuteczny, polega na krótkim segmencie DNA, który jest syntetyzowany w laboratorium i znany jako antysensowny oligonukleotyd lub ASO.

ASO to krótki odcinek DNA, który jest syntetyzowany z sekwencją, która idealnie pasuje do docelowego RNA. W komórce ASO wiąże się z docelowym mRNA i tworzy dupleks, hybrydową cząsteczkę DNA-RNA, która jest uznawana za potencjalnie obcą i zniszczoną. W naszej najnowszej publikacji stworzyliśmy ASO pasujące do RNA ataksyny-7 i przetestowaliśmy, czy może leczyć zwyrodnienie siatkówki u myszy. Myszy te zostały zmodyfikowane ludzką mutacją genu SCA7 i wiadomo, że rozwijają zwyrodnienie siatkówki i stają się ślepe, podobnie jak ich ludzkie odpowiedniki.

Zdecydowaliśmy się skupić najpierw na chorobie oczu, ponieważ oko jest dostępne, a ASO mogą być dostarczane przez wstrzykiwanie bezpośrednio do ciała szklistego, galaretowatej substancji, która tworzy większość gałki ocznej.

Blokowanie ślepoty

W naszym badaniu wstrzyknęliśmy ASO ataxin-7 do jednego oka i losowo ASO do drugiego. Odkryliśmy, że oczy, którym wstrzyknięto ASO ataxin-7, zachowały zdolność widzenia, w przeciwieństwie do oczu kontrolnych. Ponieważ nie możemy zapytać myszy, czy jej widzenie jest lepsze lub gorsze, zmierzyliśmy, jak neurony siatkówki reagują na stymulację światłem, aby określić, czy widzenie się poprawiło, czy pogorszyło.

Zgodnie z oczekiwaniami lepsze widzenie korelowało z niższymi poziomami mRNA ataksyny-7 i mniejszą akumulacją nieprawidłowo sfałdowanego białka. Co ważne, testowaliśmy również, czy dostarczenie ASO po wystąpieniu utraty wzroku zapobiegnie dalszemu pogorszeniu wzroku. Nasze wyniki sugerują, że nasze leczenie może zatrzymać, a nawet odwrócić ślepotę.

Ponieważ możemy przeprowadzić testy genetyczne na osobach zagrożonych rozwojem SCA7 przed wystąpieniem choroby, powinno być możliwe rozpoczęcie terapii u pacjentów z ludzkim SCA7 przed pojawieniem się objawów, aby zapobiec uszkodzeniu oczu. Co więcej, sukces w leczeniu choroby oczu SCA7 sugeruje, że stosowanie tego samego podejścia ASO w leczeniu zwyrodnienia mózgu SCA7 może również działać.

Chociaż opracowana przez nas terapia jest ograniczona do pacjentów z SCA7, pojęcie wykorzystania ASO do docelowych RNA, które wytwarzają źle sfałdowane białka w bardziej powszechnych chorobach neurodegeneracyjnych, jest w zaawansowanej fazie w laboratoriach na całym świecie, oferując nadzieję pacjentom z chorobą Huntingtona i stwardnieniem zanikowym bocznym, znany również jako choroba Lou Gehriga.

Biorąc pod uwagę niedawny sukces terapii ASO (Spinraza) jako leczenia dziecięcego rdzeniowego zaniku mięśni, spodziewamy się, że będziemy mogli przejść do badań klinicznych u pacjentów z SCA7, gdy tylko specyficzny dla człowieka lek ASO ataxin-7 zostanie udoskonalony i udowodniono, że bądź bezpieczny.

Pojawienie się ASO i powiązanych terapii sugeruje, że badania medyczne mogą stworzyć potężne nowe metody leczenia wielu chorób neurodegeneracyjnych w ciągu następnej dekady lub dwóch. Zgodnie z przewidywaniami, że do 2050 r. Ponad 20 milionów ludzi będzie cierpiało z powodu takich chorób w samych Stanach Zjednoczonych, wysiłki te są bardzo potrzebne.

Ten artykuł został pierwotnie opublikowany w „Rozmowie” Alberta La Spady. Przeczytaj oryginalny artykuł tutaj.